芝加哥大學醫學院,地下二層。

這裏沒有晝夜之分,只有白晃晃的日光燈管發出輕微的電流聲,和換氣扇永不停歇的嗡嗡低鳴。

空氣裏瀰漫着一股混合了鋸末、鼠糧和福爾馬林的獨特味道,那是動物實驗室特有的氣息。

安迪?勞林坐在操作檯前,手裏拿着一隻馬克筆,正在給裝着生理鹽水的EP管做標記。

這位身高一米九的壯漢此刻眼圈烏黑,手稍微有點抖,那是連續喝了太多濃咖啡後的生理反應。

“第四十八小時。”

安迪看了一眼牆上的掛鐘,聲音沙啞,“按照藥代動力學模型,如果那玩意兒真能進去,現在應該是腦內濃度的峯值。”

程新竹沒有說話。

她坐在不鏽鋼解剖臺旁的高腳凳上,整個人縮在寬大的白大褂裏,像是個等待審判的囚徒。

她手裏捏着一隻剛用完的注射器,目光死死地盯着籠子裏那幾只編號爲“AD-401”到“AD-405”的小鼠。

那是這一批註射了新型“特洛伊木馬”藥物的試驗品。

如果這次依然失敗,如果那個接了抗體的巨大分子還是被血腦屏障擋在外面,那就意味着化學修飾這條路徹底走不通了。

以太動力剛剛解凍的資金,也會像扔進水裏的石頭,連個響都聽不見。

“別緊張。”

林允寧靠在門邊,手裏拿着一本《科學美國人》,看起來倒是比兩個正牌生物學家淡定得多。

“緊張也沒用。”

程新竹咬着嘴脣,把注射器扔進器盒,“這就是薛定諤的貓。在切開腦子之前,藥物既進去了,也沒進去。

她深吸一口氣,從凳子上跳下來,那種平時有些迷糊的學生氣一掃而空,取而代之的是外科醫生的冷硬。

“安迪,準備麻醉。開始取材。”

半小時後,顯微鏡室。

爲了觀察熒光,房間裏的燈全關了。

只有顯微鏡連接的電腦屏幕發出幽幽的藍光,照得三個人的臉有些發青。

這是一場豪賭的開牌時刻。

程新竹的手很穩,她將剛剛製備好的小鼠腦部冰凍切片放在載物臺上,滴上一滴防淬滅封片劑,蓋上蓋玻片。

“激發光波長488納米,FITC通道。”

她低聲唸叨着參數,手指轉動粗準焦螺旋。

屏幕上一片漆黑。

林允寧感覺身邊的安迪呼吸停滯了一下。

程新竹沒有慌,她慢慢轉動細準焦螺旋,視線在漆黑的視野中搜索。

一秒。

兩秒。

三秒。

突然,屏幕的左下角,亮起了一點綠光。

緊接着是第二點,第三點......

就像是夏夜的螢火蟲突然從草叢裏飛了出來,原本死寂的黑色屏幕上,逐漸浮現出一片璀璨的綠色星雲。

那些綠色的熒光點,不再像上次那樣被死死地擋在血管壁外,擠成一團憤怒的線條。

它們散開了。

它們像是蒲公英的種子一樣,均勻地,自由地散佈在神經元和膠質細胞之間,甚至有些已經鑽進了細胞內部,勾勒出神經元那樹枝般美麗的輪廓。

“上帝啊......”

安迪發出一聲類似呻吟的驚歎,整個人幾乎貼到了屏幕上,“穿透了!這就是彌散性分佈!它們真的穿透了!”

程新竹的手在旋鈕上,一動不動。

她看着屏幕上那片綠色的星空,眼眶慢慢紅了。

不是因爲激動,而是因爲一種巨大的,讓人想要虛脫的釋放感。

這是她的設計。

不是Aether算出來的.

不是林允寧推導出來的.

是她,程新竹,作爲一個藥理學家,利用生物學原本的規則,騙過了那個號稱銅牆鐵壁的血腦屏障。

她把那個名爲AD-01的特洛伊木馬,成功送進了特洛伊城。

“看到了嗎?允寧!”

程新竹猛地轉過頭,聲音帶着明顯的哭腔,指着屏幕的手指在顫抖,“進去了!我們沒被擋在外面!我們進去了!”

林允寧看着那片星空,嘴角揚了起來。

他走過去,伸手拍了拍程新竹的肩膀。

“看到了。幹得漂亮。這一次,你纔是蝙蝠俠。’

這一聲“蝙蝠俠”,比任何誇獎都重。

程新竹吸了吸鼻子,胡亂抹了一把臉,剛想說什麼豪言壯語來表達一下此刻的心情。

“等等......”

角落裏,正在另一臺電腦上檢查外周器官切片的安迪,突然發出了一聲有些遲疑的低呼。

這聲音不大,但在此刻歡慶的氛圍裏,顯得格外刺耳。

“老闆,程......你們最好來看看這個。”

安迪的聲音有點發緊。

程新竹臉上的笑容瞬間凝固。

她和林允寧對視一眼,那種不好的預感像冷水一樣澆了下來。

兩人走到安迪身後。

那臺屏幕上顯示的不是腦切片,而是肝臟切片。

在熒光顯微鏡下,那片肝組織亮得簡直刺眼。

如果說腦子裏的熒光是星空,那肝臟裏的熒光簡直就是核爆現場。

密密麻麻的綠色熒光幾乎填滿了每一個肝細胞,亮度甚至溢出導致了成像過曝。

更可怕的是,在明場顯微鏡下,原本應該排列整齊的肝小葉結構變得模糊不清,部分肝細胞出現了明顯的腫脹和空泡化。

那是細胞壞死的徵兆。

“這......這是怎麼回事?”

程新竹的聲音在抖,“怎麼會這麼多?我們計算過劑量的!”

“脫靶了。”

林允寧盯着那個亮得嚇人的肝臟,語氣迅速冷了下來,“我們忘了最基本的一點??轉鐵蛋白受體(TfR)不僅僅是給大腦送飯的。”

他指着屏幕上一塊高亮區域:

“肝臟是人體鐵代謝的中心,那裏的TfR受體密度,比腦血管上還要高幾十倍。

“我們的特洛伊木馬確實騙過了大腦的門衛,但它也順便騙過了肝臟。甚至因爲肝臟的門開得更大,大部分藥物還沒等到流進腦子裏,就被肝臟先‘截胡喫掉了。”

安迪在一旁小聲補充道:“而且,AD-01的核心結構是強疏水性的。一旦在肝臟裏累積,很難代謝出去,直接導致了急性肝毒性。”

剛纔的喜悅蕩然無存。

程新竹感覺手腳冰涼。

這就像是你爲了救一個溺水的人,扔下去一個救生圈,結果救生圈太重,把旁邊遊泳的人給砸死了。

治好了腦子,卻把肝搞壞了。

對於一款藥物來說,這就是死刑。

FDA絕對不會批準一款可能導致肝衰竭的藥物上市,哪怕它能治癒阿爾茨海默症。

“這就是按下葫蘆浮起瓢......”

程新竹喃喃自語,無力地靠在實驗臺上,“解決了水溶性,解決了穿透性,現在又來了個肝毒性。這藥......是不是註定成不了?”

實驗室裏再次陷入了死寂。

只有那臺還在運轉的切片機發出咔噠咔噠的聲音,像是在給這個夭折的項目倒計時。

林允寧沒有說話。

他雙手抱胸,盯着那兩個屏幕????

一邊是充滿希望的腦部星空,一邊是觸目驚心的肝臟核爆。

這是所有靶向藥都會面臨的終極難題:

如何讓導彈只炸敵人,不傷平民?

既然大家都用了同一個“車牌”(TfR受體),那就不能只靠車牌來識別了。

還得加一把鎖。

一把只有在大腦那個特殊環境裏才能打開的鎖。

“肝臟和大腦,有什麼環境上的區別?”

林允寧突然開口問道。

“區別?”

程新竹愣了一下,下意識地背誦課本,“代謝酶不同,血流速度不同,組織結構不同......”

“pH值。”

林允寧打斷了她,“我記得你說過,爲了讓連接子斷裂,藥物需要進入溶酶體,那裏的環境是酸性的。”

“對,溶酶體H大概在4.5到5.0左右。”

程新竹點頭,“但肝臟細胞裏也有溶酶體啊,酸度是一樣的。”

“不完全一樣。”

林允寧走到白板前,拿起筆,飛快地畫了一個座標軸。

“我看過一篇最近發表的文獻。腦血管內皮細胞在進行轉運(Transcytosis)的時候,藥物會經過一個特殊的早內體(Early Endosome)階段,那個階段的pH值下降得非常快。

“而肝臟在攝取物質時,更多是直接送進溶酶體‘粉碎機’。

“如果我們把那個連接子(Linker)改一下呢?”

他在那個代表”纈氨酸-瓜氨酸”的連接子上畫了個叉。

“我們不完全依賴酶切。我們加一個對pH值極端敏感的化學鍵????比如腙鍵(Hydrazone bond)。

林允寧的筆尖在白板上重重一點:

“我們要設計一把‘智能鎖’

"

“只有當環境pH值精確地落在5.5到6.0這個區間時??也就是腦內皮細胞轉運囊泡的特定酸度??鎖纔會打開,釋放藥物。

“如果pH值太低(像肝臟溶酶體裏的4.5),或者太高(像血液裏的7.4),這把鎖都必須是死的。”

程新竹盯着那個圖,眼睛慢慢亮了起來。

“你是說......利用酸度窗口(pH Window)?”

她的腦子轉得飛快,“肝臟喫進去的東西會迅速酸化到4.5以下,如果我們能讓藥物在強酸環境下反而形成沉澱或者聚合物,變得惰性......”

“對。”

林允寧放下筆,看着她,“這就是化學版的“過時不候”。只有在通往大腦的那條特殊走廊裏,門纔會打開一瞬間。錯過了這個窗口,到了肝臟那種強酸地獄,它反而會變成一塊石頭,甚至直接被排泄掉。”

這個想法很大膽,對化學合成的要求極高。

但這在理論上是可行的。

程新竹看着白板,剛纔的沮喪正在一點點消退,取而代之的是面對新挑戰時的亢奮。

“這就需要篩選幾十種不同的連接子,還得做精細的pH滴定實驗。”

她咬了咬牙,抓起桌上的記錄本,“安迪,別在那兒嘆氣了!去把所有的pH緩衝液都配一遍,從4.0到7.4,每隔0.2配一個!

“既然我們要跟上帝玩捉迷藏,那就得把藏身地挖得精確到小數點後一位!”

看着重新忙碌起來的兩人,林允寧悄悄鬆開了緊握的拳頭。

手心裏全是汗。

他看了一眼屏幕上那個亮得刺眼的肝臟切片。

這就是科研。

永遠沒有一勞永逸的勝利,只有解決了一個麻煩後,接着解決下一個更大的麻煩。

但只要還在解決麻煩,就說明還在前進。