芝加哥大學提供的校園網,速度遠沒有想象中那麼快。
幾十個GB的數據,像一頭老牛,拖着沉重的步伐,在細細的網絡管道裏艱難挪動。
林允寧沒睡。
I-House的老舊暖氣管整晚都在發出有節奏的“哐當”聲,像個疲憊的心臟。
他戴上耳機,隔絕了噪音,所有的注意力都集中在筆記本屏幕上。
幾十個G的數據,下載了整整三個小時。
下載完成的瞬間,他立刻調出了Aether_Chrono的核心模塊。
這不是他第一次處理低溫電鏡數據,但絕對是最複雜的一次。
數萬張高分辨率圖像,每一張都記錄着蛋白質分子在特定時間點的投影,但這些投影被淹沒在電子槍流不穩造成的散粒噪聲,以及樣品冷凍時形成的冰晶衍射背景中。
他沒有直接運行程序。而是先花了半個小時,仔細閱讀了程新竹發來的儀器參數和校準文件,然後,他動手修改了Aether的配置文件。
# Model Configuration for Cryo-EM Tau Protein Data
noise_model = shot_noise + background_pattern_fft
signal_prior = protein_structure_gaussian(sigma=0.5)
algorithm = hidden_markov_model(states=dynamic, solver=viterbi)
他將噪聲模型解耦爲兩部分:
一部分是隨機的散粒噪聲,另一部分是通過小波分析得出的具有固定模式的背景干擾。
同時,他加入了一個基於高斯分佈的物理先驗??他假設蛋白質的真實結構是存在的,只是被噪聲掩蓋了。
設置完畢,他按下了回車。
IBM X40筆記本的風扇開始狂轉,發出不堪重負的嗡鳴。
屏幕上,終端窗口裏滾動的日誌快得看不清。
Aether像一頭飢餓的怪獸,開始瘋狂吞噬和消化那些原始數據。
林允寧靠在椅背上,看着進度條一點點前進。
他知道,這不僅僅是一次數據處理,這是一場與時間賽跑。
兩天之後,程新竹頂着兩個黑眼圈,端着一杯咖啡來到了林允寧的臨時工位。
“怎麼樣怎麼樣?”
她一臉急切,聲音壓得像做賊。
林允寧把筆記本屏幕轉向她。
屏幕上並排顯示着兩張圖。
左邊,是原始數據,一片模糊的“雪花點”中,隱約能看到一些灰色的細絲。
而右邊,是經過Aether處理後的結果。
程新竹的呼吸停住了。
右邊的圖像裏,背景的“雪花”消失了,那些惱人的冰晶衍射花紋也已經無影無蹤。
灰色的細絲變得無比清晰,甚至能分辨出其中由摺疊片層構成的核心結構,以及周圍像毛刺一樣伸展出來的、無規則捲曲的側鏈。
“我的天......”
程新竹放下咖啡,一把搶過筆記本,手指在觸摸板上滑動,不斷放大圖像細節,“你看這裏......這幾個氨基酸殘基的相對位置......還有這個轉角......太清楚了!這比我們組裏那個博士後用商業軟件跑一個月的結果還要好!”
她抬起頭,看着林允寧,眼神裏是純粹的震驚和狂喜。
她以爲這至少需要一週,沒想到林允寧只用了不到48小時。
“別急,”
林允寧指了指屏幕,“這只是單張2D投影。真正的麻煩在後面。”
接下來的兩天,兩人一起泡在了實驗室。
他們利用處理後的數萬張清晰2D圖像,開始進行三維結構重建。
然而,真正的困境出現了。
無論他們怎麼優化算法,調整參數,最終重建出的三維蛋白質模型,總是有一部分區域像被打了馬賽克一樣,模糊不清。
特別是那些伸展在覈心結構之外的側鏈,在模型裏像一團不斷振動的“鬼影”。
“怎麼會這樣?”"
程新竹盯着屏幕上那個殘缺的模型,眉頭緊鎖,“圖像已經這麼清晰了,爲什麼還是拼不出來?”
林允寧也沉默了。
Aether已經完成了它的使命,把信號從噪聲中完美地剝離了出來。
眼下的問題,似乎超出了數據處理的範疇。
“走,去找我老闆。”
程新竹當機立斷,“他是蛋白質結構方面的權威,肯定知道問題出在哪。”
大衛?格林伯格的辦公室,在神經科學系大樓的頂層,佔據了最好的角落位置。
整整一面牆,全是落地窗,可以俯瞰整個海德公園。
格林伯格教授是個典型的猶太裔學者,年近六十,頭髮花白,戴着一副金絲眼鏡,眼神溫和但銳利。
他耐心地聽完了程新竹興奮的講述,又仔細看了林允寧展示的數據處理結果。
“非常漂亮的圖像處理技術,林。”
他先是給出了禮貌的讚揚,語氣誠懇,“你用的這套貝葉斯框架,思路很巧妙,比我們現在用的所有方法都高效。”
程新竹臉上露出了得意的笑容。
“但是,”
格林伯格話鋒一轉,看向屏幕上那個模糊的3D模型,推了推眼鏡,“你解決的是‘雪花'的問題,而不是‘雪崩'的問題。”
他拿起桌上的一支筆,在草稿紙上畫了起來。
“這種模糊性,在生物學上被稱爲‘構象異質性’。你捕捉到的不是一種蛋白,而是成千上萬種形態相似,但細節不同的蛋白的‘平均態’
他指着草稿紙上幾個形態各異的簡筆畫,“我打個比方,這就像對着一羣正在奔跑的羚羊一個個去拍長曝光照片。
“你得到的只是一片模糊的影子,而不是任何一隻羚羊的清晰樣貌。
“在找到分離這些幽靈構象”的方法前,你的工作無法爲藥物研發提供任何有價值的新信息。”
這個評價很中肯,但好像一盆冰水,從頭澆下。
程新竹臉上的笑容僵住了。
林允寧也感到了前所未有的壓力。
他意識到,自己的工具雖然強大,卻撞上了一堵生物學的基本壁壘。
Aether能讓雪花更清晰,卻無法從一場暴風雪中,分離出每一片雪花的獨特形狀。
而這些獨特的蛋白質構型,纔是藥物真正起效的“靶點”。
這是來自問題本身的壓迫感,遠比烏薩爾那種人爲的詰難更令人沮喪。
帶着這份挫敗感,林允寧回到了物理系。
這時,瑪利亞?弗洛雷斯的工位前,圍着好幾個人。
埃米特?卡特也在,幾人正對着一張圖激烈地討論着什麼。
“林,你快來看!”
瑪利亞看到他,像看到了救星,“我這幾天重做了實驗,然後用你的方法處理了所有數據,結果發現了一個更奇怪的現象!”
她把一張新的曲線圖展示給林允寧。
圖上,有兩條顏色不同的曲線。
一條是電壓從-1伏特掃描到+1伏特時測得的電阻,另一條則是從+1伏特掃回-1伏特的結果。
兩條曲線,在中間部分完全不重合,形成了一個飽滿的環狀區域。
“磁滯回線?”
林允寧一眼就認了出來。
“是的!”
瑪利亞一臉抓狂,“這意味着材料的狀態,跟它之前的經歷有關!它有‘記憶!這在標準的朗道能級理論裏根本無法解釋!”
埃米特?卡特補充道:
“我們查了所有文獻,沒人報道過扭轉雙層石墨烯裏有這種強烈的路徑依賴效應。這完全是個新東西。”
林允寧盯着那張詭異的磁滯回線圖,沒有說話。
深夜,I-House的房間裏。
林允寧同時打開了兩個窗口,並排放在屏幕上。
左邊,是Tau蛋白那個模糊不清,由無數“幽靈構象”疊加而成的3D模型。
右邊,是石墨烯那條詭異的,顯示出強烈“記憶效應”的磁滯回線。
一個來自生命科學,一個來自凝聚態物理。
兩個看似風馬牛不相及的難題。
他腦中,迴響着格林伯格教授的話??
“成千上萬種形態相似但細節不同的蛋白的平均態”。
他又看向右邊的磁滯回線,瑪利亞的話在耳邊響起??
“材料的狀態,跟它之前的經歷有關”。
之前的經歷……………
不同的形態......
路徑依賴!
林允寧腦中忽然靈光一閃。
【天?:靈感洞察LV.1,已激活!】
蛋白質的錯誤摺疊,不也是一個“路徑依賴”的問題嗎?
從一個相同的氨基酸序列出發,它可以通過無數條不同的路徑,塌縮成無數種能量相近但結構不同的“亞穩態”。
格林伯格所說的“構象異質性”,不就是成千上萬條不同“摺疊路徑”最終結果的疊加嗎?
而石墨烯裏的電子,在不同掃描路徑下表現出不同的電阻,同樣是因爲系統陷入了不同的“亞穩態”而無法自拔。
兩個問題,在最底層的物理邏輯上,或許是相通的!
他一直試圖用一個靜態的模型去描述一個動態的過程,從一開始就錯了。
他要找的,不是一個能拍出更清晰照片的“相機”,而是一個能記錄下羚羊每一條奔跑路徑的“攝像機”!
他猛地坐直身體,手指懸在鍵盤上,眼中閃爍着前所未有的光芒。
他打開MSN,給程新竹發去一條消息。
【Lin】:你之前說,你們的Cryo-EM數據,是“連續曝光”的?